AZ、莫德納、輝端-BNT、高端，這四種疫苗如果要混打，要怎麼混?
先說結論：莫德納混高端，不建議。莫德納混BNT，很可以。AZ混mRNA，好棒棒。
疫苗氨基酸序列些微不同，卻可能造成極大影響
四支疫苗都被設計成要打兩劑，因為第二劑疫苗會激發更全面、更強烈的免疫反應，而有更好的保護力。理論上，第二劑的蛋白質抗原性質越接近第一劑，容易被第一劑寫入記憶體的記憶性B細胞T細胞辨認出來，對混打而言效果越好。
如果單純的只看疫苗本身的蛋白質胺基酸序列，莫德納=輝端-BNT=高端，三種疫苗的抗原都是 S - 2P蛋白，而AZ是使用原始的S蛋白序例。但是S蛋白和S - 2P蛋白差異很小，1,200+個序列只有6個不同，即兩個脯氨酸(Proline)和弗林蛋白酶點位的RRAR。只看胺基酸序列，四種疫苗在抗原表達上幾無差異，好像都能混打。
不過事情遠遠沒有這麼簡單，S蛋白或S - 2P蛋白折疊起來後，表面上還會黏上一層聚醣盾，總共有22個胺基酸點位可以附著上長長的聚醣。而這些聚醣，對S蛋白/S - 2P蛋白的抗原表達有著很大的影響。
比方人類基本血型有四種，A/B/AB/O，輸血不能亂混，不然會出現免疫排斥反應，這是常識。血型的抗原來源是紅血球細胞膜上，以唾液酸結尾的醣蛋白。聚醣不同，表現出來的抗原免疫性就不同，甚至會被當做是身體外來的異物而被排斥。
中研院前院長翁啟惠院士，最近發表了Smg蛋白疫苗，原理就是把這些聚醣以領先全球的技術單醣化，讓免疫反應的干擾降到最低，希望可以成為廣效性的疫苗。
產生抗原方式差異大，高端可能造成抗原差異
有這個基本了解，我們再回過頭來看這四種疫苗。AZ是由腺病毒攜帶DNA注入人體細胞的細胞核，再產生mRNA，再產生S蛋白。而莫德納和輝端-BNT，是由奈米脂質攜帶mRNA注入人體細胞的細胞膜，再開始產生S - 2P蛋白。
這三種疫苗，S/S - 2P蛋白的生產基地，都在你身上的細胞裏。
唯一不同的是高端次蛋白疫苗，它是由生物反應槽裏大量培養的中國倉鼠卵巢的上皮細胞(CHO)，經過基因改造的技術，生產出來S - 2P蛋白當做抗原，加上佐劑，包裝成針劑，再打到人體裏。
關鍵差異就在這兒。人體細胞和倉鼠細胞生產出來的蛋白質，雖然胺基酸序列相同，但附著在外面的長聚醣鏈卻有種類和點位上的差異，表現出來的抗原性和其它疫苗有相當的落差。S蛋白要先接觸抗原呈現細胞(APC)，才能再引起B細胞T細胞反應。而接觸的點，就是聚醣。
實驗証明，雖然要合成的胺基酸系列一樣，但生產的細胞(表達系統)不同，蛋白質翻譯後修飾 (PTM)系統就不相同，醣基化特徵就有差異，導致免疫反應也隨之不同。
這很好理解，人的母奶和倉鼠的母奶中都含有蛋白質，可是，嚐起來味道一定不一樣。
所以答案很簡單，AZ、莫德納、輝端-BNT，這三種疫苗的都在人體中(而且是同一個人)合成S蛋白，醣基化相同，免疫反應接近，理論上可互為第一劑第二劑。高端倉鼠疫苗和其它三種疫苗免疫反應差別較大，比較不適合混打。
AZ、莫德納、BNT混打有前例可循，施打順序也需注意
細分來看，莫德納、輝端-BNT，這兩個mRNA疫苗非常的像，抗原S - 2P蛋白的序列是完全一樣的，屬於美國德州大學傑森·麥克萊倫教授的專利。而mRNA的技術也一樣，是mRNA教母賓州大學卡塔琳博士的專利。流程上頭和尾都相同，都在人體內製造，毛毛的聚醣鏈接近，相容性沒問題，國外也有研究証實可以混打。
當有同樣的第二劑可以打的時候，mRNA疫苗沒必要混打。可是在台灣情況很特別，有300萬莫德納孤兒，而BNT又會大量到貨的情況下，莫德納混BNT在學理上和現實中是非常可行的，總比第一劑打完太久補不上第二劑，造成抗體逐漸降低，保護力消失抵擋不住病毒來的好。
AZ和mRNA混打，是因為國際間AZ大缺貨和後來出現的血栓疑慮，所以才逼出來的策略，過去不同疫苗之間，哪有人在混打的。國外有不少混打臨床實驗証明可行的的論文，還因禍得福，發現混打反應更強。雖然AZ的S蛋白和mRNA的S - 2P蛋白有小小不同，由於都是在人體內生產出來，表面有影響抗原性更重要的聚醣盾包著，相似性非常高，第二劑裝成第一劑，身體是搞不太清楚的，會以為是相同的病毒再度入侵，而讓整個免疫系統動起來。
只是國外研究，還是建議AZ當做第一劑，mRNA當第二劑，效果比較好，反過來就不行。因為AZ的腺病毒載體，也會引起身體免疫反應，特別是第二劑的載體，會被第一劑激發的後天免疫大量中和抗體中和掉，也因此AZ第二劑幾乎感受不到副作用。結果AZ-mRNA的混打法，效果比AZ-AZ官方打法保護力好很多。
mRNA疫苗因為包了奈米脂質，又有可能讓卡塔琳博士拿到諾貝爾醫學獎的獨門技術，第二劑和AZ不同，mRNA不會引起免疫反應，第二劑可以避開後天免疫系統順利鑽入細胞膜中，不會被中和掉。這也是mRNA疫苗，第二劑副作用比第一劑還明顯的原因。
高端次蛋白技術全球先例，混打需更多臨床實驗
至於高端疫苗，醣蛋白抗原表現和其它疫苗有差異，當別種疫苗的混打第二劑時，要激發第一劑生成的記憶性後天免疫反應可能效果不好。而且，全世界都還沒有其它的次蛋白疫苗上市，自然不會有混打的先例，台灣要從頭開始做臨床實驗。
加上高端的產能有限，還有民眾針對高端已有Vaccine Hesitancy疫苗猶豫的心理因素(預約數字上很明顯較少)，我的建議是讓高端疫苗現在專心放在自己混自己的第一劑和第二劑之上，等保護力和安全性的數據更清楚後，再來考慮混打的問題。
文轉載自潘建志醫師臉書
